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    給活病毒加“殼子”,讓免疫系統(tǒng)做“真題”

    新成果有望成為下一代疫苗技術(shù)候選路線——

    給活病毒加“殼子”,讓免疫系統(tǒng)做“真題”

    當(dāng)前,幾乎所有的疫苗都是通過(guò)對(duì)病毒進(jìn)行“改頭換面”獲得的。而新研究則用特殊材料給活體病毒套個(gè)“殼兒”,在體內(nèi)定點(diǎn)形成“免疫微工廠”,在鎖住病毒的同時(shí),安全、高效地激活免疫反應(yīng),形成免疫記憶。

    浙江大學(xué)化學(xué)系唐睿康教授聯(lián)合該校求是高等研究院王曉雨副研究員和中國(guó)人民解放軍軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所侯利華研究員提出,用特殊材料給活體病毒套個(gè)“殼兒”,在體內(nèi)定點(diǎn)形成“免疫微工廠”,在鎖住病毒的同時(shí),安全、高效地激活免疫反應(yīng),形成免疫記憶。相關(guān)研究論文近日發(fā)表于《自然·生物醫(yī)學(xué)工程》。

    聯(lián)合團(tuán)隊(duì)將野生型寨卡病毒(Zika virus)直接裝入一種殼聚糖水凝膠中,并將這種“即插即用”型復(fù)合水凝膠命名為Vax。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,接種了Vax的600多只小鼠全部抵御住了寨卡病毒的致命攻擊。該成果有望成為下一代疫苗技術(shù)的候選路線,可縮短疫苗的研發(fā)時(shí)間,更迅速、有效地保衛(wèi)人類健康。

    就地變成“免疫微工廠”

    病毒感染人體后,可引起人體免疫反應(yīng)。首先引起的是非特異性免疫,這種免疫反應(yīng)天然存在于人體,針對(duì)一切入侵的異體物質(zhì)。這包括病毒入侵部位的屏障作用、吞噬細(xì)胞的吞噬作用等,在病毒侵入和感染早期(尤其是特異性免疫反應(yīng)尚未形成前),非特異性免疫對(duì)防止病毒入侵、殺滅和清除病毒、終止感染,起著主要的免疫作用。人體還能產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)。特異性免疫反應(yīng)包括體液免疫反應(yīng)(人體B細(xì)胞受抗原刺激產(chǎn)生的特異性抗體反應(yīng))和細(xì)胞免疫反應(yīng)(人體受抗原刺激后,免疫活性細(xì)胞如T細(xì)胞、K細(xì)胞等產(chǎn)生的免疫反應(yīng))。

    對(duì)免疫系統(tǒng)來(lái)說(shuō),疫苗就像一套仿真“模擬題”,使機(jī)體通過(guò)預(yù)先演練,形成免疫記憶。當(dāng)有真正的病毒入侵時(shí),機(jī)體就會(huì)被喚起免疫記憶,識(shí)別并消滅它們。

    當(dāng)前,幾乎所有的疫苗都是通過(guò)對(duì)病毒進(jìn)行“改頭換面”獲得的。比如,用滅活或減活的病毒,或者具有抗原決定簇的病毒蛋白,或能進(jìn)入細(xì)胞制造抗原的核酸來(lái)觸發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)。

    疫苗的有效性與“模擬題”的仿真程度密切相關(guān)。“那么,免疫系統(tǒng)能否做一做‘真題’?我們想將活病毒直接裝配在材料上,制成疫苗,以期更有效地激活非特異性免疫。”唐??嫡f(shuō)。

    但要實(shí)現(xiàn)這一設(shè)想存在兩項(xiàng)挑戰(zhàn):第一是安全性,病毒不能有絲毫泄漏;第二是有效性,這一路線是否真能有效激活免疫應(yīng)答。為此,聯(lián)合團(tuán)隊(duì)花了5年多時(shí)間進(jìn)行了研究。

    該研究的核心策略是用材料把病毒困住,不讓病毒自由遷移。“殼聚糖水凝膠通過(guò)靜電作用吸附病毒顆粒,能像牢籠一樣把病毒困住。”王曉雨介紹。

    病毒進(jìn)入身體的第一目標(biāo)是找到宿主細(xì)胞,免疫系統(tǒng)必須盡早識(shí)別并清除它們,讓機(jī)體免于感染。“這一過(guò)程好比警匪追逐,但時(shí)空上的錯(cuò)位為病毒逃逸提供了空間。”王曉雨說(shuō),Vax試圖扭轉(zhuǎn)這一時(shí)空格局,自帶牢籠,把病毒牢牢固定在材料內(nèi)部,招募免疫細(xì)胞“上門”,就地變成一座“免疫微工廠”。

    動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出色保護(hù)力

    在完成一系列概念性驗(yàn)證和預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在P2實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展了關(guān)于寨卡病毒的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。寨卡病毒是曾在巴西等國(guó)肆虐的一種較為兇險(xiǎn)的RNA病毒,至今沒(méi)有針對(duì)性的疫苗。

    5年間,聯(lián)合團(tuán)隊(duì)先后完成了對(duì)600多只實(shí)驗(yàn)小鼠的飼養(yǎng)、接種、攻毒、觀察、解剖、檢驗(yàn)與分析。他們將寨卡病毒裝配到殼聚糖水凝膠中,并注射到小鼠的皮下。論文第一作者、浙江大學(xué)博士生郝海斌介紹,接種了Vax的小鼠全部抵御了寨卡病毒的攻擊,沒(méi)有發(fā)生一例感染,Vax展現(xiàn)了出色的保護(hù)力。

    就像釣魚時(shí)打窩用的餌料可以吸引魚群咬鉤。殼聚糖水凝膠中的鈣納米顆??梢云鸬礁咝У恼心甲饔?,幾天內(nèi),大量巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞就會(huì)聚集在Vax周圍。

    在實(shí)驗(yàn)中,研究人員觀察到Vax內(nèi)部的免疫細(xì)胞的表面表達(dá)了更多的抗原識(shí)別受體,抗原識(shí)別受體能夠提高免疫細(xì)胞吞噬抗原的能力。

    “這說(shuō)明非特異性免疫的‘開(kāi)關(guān)’被打開(kāi)了,免疫細(xì)胞達(dá)到了最佳工作狀態(tài)。”王曉雨說(shuō)。在這座“免疫微工廠”里,免疫細(xì)胞對(duì)病毒進(jìn)行吞噬、降解、取樣,并將“樣本”呈遞給T細(xì)胞,改善了交叉呈遞。

    Vax注入小鼠體內(nèi)7天左右,淋巴細(xì)胞的生發(fā)中心產(chǎn)生了針對(duì)病毒的特異性抗體和B細(xì)胞。顯然,它們已經(jīng)成功接收了免疫細(xì)胞報(bào)送的“敵情”。

    在實(shí)驗(yàn)中,郝海斌需要在小鼠的各個(gè)臟器與組織中搜尋病毒的核酸信息,確保沒(méi)有發(fā)生病毒泄漏。“各個(gè)臟器都沒(méi)有病毒的蹤跡。28天后,注射部位Vax內(nèi)部的核酸信息也檢測(cè)不到了。”郝海斌說(shuō)。

    機(jī)體的免疫是由非特異性免疫和特異性免疫相互密切配合完成的。“經(jīng)典的疫苗設(shè)計(jì)思路更關(guān)注特異性免疫,也就是特異性抗體的產(chǎn)生。”王曉雨說(shuō),而Vax是在可控的微環(huán)境中調(diào)動(dòng)非特異性免疫,也能“遠(yuǎn)程”調(diào)節(jié)特異性免疫。

    兩道防線確保安全可控

    “安全性是我們考慮的重中之重,病毒不允許有絲毫的泄漏。對(duì)于疫苗來(lái)說(shuō),即使是99%的安全性也意味著100%的不安全。”唐??嫡f(shuō)。

    王曉雨介紹,Vax的安全性是通過(guò)兩道防線確保的。殼聚糖水凝膠的靜電作用能將病毒牢牢吸附,這是第一道防線;Vax啟動(dòng)的非特異性免疫過(guò)程定點(diǎn)定位在材料內(nèi)部發(fā)生,病毒會(huì)被就地清除、降解,這是第二道防線。

    聯(lián)合團(tuán)隊(duì)還開(kāi)展了對(duì)于Vax安全性的極致檢驗(yàn):將Vax注射到乳鼠的顱腦內(nèi),這是寨卡病毒最易感的組織。結(jié)果顯示,病毒仍然被控制在殼聚糖水凝膠內(nèi)部,沒(méi)有發(fā)生泄漏。

    如今,生命科學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)產(chǎn)生許多關(guān)于調(diào)控生命的研究與方法,基于對(duì)生命過(guò)程機(jī)制的深入理解,人類的調(diào)控手段已涵蓋小分子、大分子甚至超分子等尺度。但是對(duì)于介觀尺度材料如何參與生命的調(diào)控,人類還知之甚少。

    此次研究表明,將材料與病毒裝配,可在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫過(guò)程的調(diào)控。

    “Vax可以看成是機(jī)體內(nèi)的一個(gè)額外‘器官’,它調(diào)控了生命的過(guò)程。”唐??嫡f(shuō),希望Vax會(huì)成為一種通用的疫苗技術(shù),只要得到純化的病毒,就能批量生產(chǎn)疫苗。(洪恒飛 周 煒 本報(bào)記者 江耘) 

    責(zé)任編輯:郭新星
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